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总局发布中药新药治疗流行性感冒临床研究技术指导原则

2017-01-25 17:16:53

医药网10月12日讯　为指点、规范中药新药的临床研究，国家食品药品监督管理总局组织制定了《中药新药医治流行性感冒临床研究技术指点原则》，现予发布。　　特此通告。　　附件：中药新药医治流行性感冒临床研究技术指点原则　　食品药品监管总局　　2016年9月29日　　附件　　中药新药医治流行性感冒临床研究技术指点原则　　1、概述　　流行性感冒（Influenza）简称流感，是由流感病毒引发的1种急性呼吸道沾染病，病发率高，沾染性强，容易引发爆发流行或大流行。临床特点是起病急，表现为发热、乏力、全身肌肉酸痛，可有鼻塞、流涕和喷嚏等症状。　　流感病毒可分为甲（A）、乙（B）、丙（C）3型，其中甲型流感病毒容易产生变异，为人类流感的主要病原，常引发大流行和中小流行。乙型流感病毒变异较少，可引发爆发或小流行。丙型流感病毒较稳定，常引发散病发例。流感具有1定的季节性，我国北方地区流行高峰1般产生在冬春季；而南方地区可全年流行，以冬春季和夏季为流行多发季节。本指点原则主要针对季节性甲型流感、乙型流感为主的药物研发和实验设计，对丙型流感也可参照实行。　　根据流行性感冒的病发特点和临床表现，与中医学医籍中记载的“时行感冒”“风温”“时疫”等近似，病因以时邪疫毒为主，常挟有时令6淫之邪“合邪”为患；病机为邪袭卫表，肺失宣降。临床上常见的证候类型有风热犯卫证、风寒束表证、表寒里热证、湿热壅滞证等。　　本指点原则是用于指点中药新药医治流感的临床实验设计、实行和总结中的1般性原则，不能代替研究者的临床实践。由于不同年份或地域流行的流感病毒类型可能不同，流感病毒也可能出现变异，临床表现、证候类型、治则治法等各有不同。因此，临床实验应根据法规与技术要求，结合研究药物的临床背景情况、处方来源、立题根据、组方特点、临床定位和非临床研究结果，肯定临床实验目的，并在非临床研究结果基础上，结合学科进展和临床实际，遵照药物临床实验质量管理规范要求，以科学的精神、严谨的态度，公道制定临床实验方案，以确保能够评价实验药物的安全性、有效性。　　需要特别说明的是，本指点原则中所指流感仅包括自然情况下产生的，病因未明确者不列入本指点原则范围。同时，研究者要提供证明研究期间属地产生流感流行的根据，如辖区地（市）级以上疾病预防控制中心（CDC）提供的能证实本地产生流感流行的证明性材料，材料应载明研究期间属地流感流行的强度与流感毒株类型构成，以说明受试者属地流感流行的真实性。　　本指点原则所提出的要求，只是药品监管部门目前较为1致的看法和认识，具有阶段性的特点；除药品监管法规和技术要求中所规定的，不要求必须强迫履行。采取本指点原则之外的方法和标准进行研究的，如果申请人能够有充分的科学证听说明临床研究具有科学性、公道性，也一样取得认可。同时，随着医学科学和医疗实践的发展，疾病诊断、医治的手段会不断改进，临床实验的要求也会随之更新，因此，本指点原则也会随着医学科学的进步，在更加科学、公道和方法公认的基础上，及时更新修订。　　本指点原则中未讨论临床实验设计或统计分析中的1般原则问题，这些内容的相干要求参见相干法规性文件和《中药新药临床研究1般原则》。　　2、临床实验研究要点　　新药临床实验的主要目的是通过临床实验探索或确认新药对目标适应症人群的安全性和有效性。在中药新药医治流感的临床实验中，应关注药物临床实验的目的与定位、疾病诊断标准、纳入人群、实验设计与研究方法、给药方案、疗程及疗效视察时点、疗效视察指标、安全性研究与评价和统计学要求等问题。　　（1）临床实验目的和定位　　中药新药医治流感临床实验应是目标明确、设计科学、质量可控和实行规范的1系列研究进程。展开临床实验的重要问题是根据非临床研究结果，拟定研究的目的，明确中医证候，肯定新药的临床定位。　　流感临床医治的目标是减轻症状、防治并发症、下降死亡率。　　中药新药医治流感的临床定位1般可从以下方面斟酌：　　1.改良临床症状用于医治流感（非重症患者），视察实验药物对流感病程的控制（如缩短病程）及相干症状减缓的程度。对流感病程的控制（如缩短病程），主要是缩短流感症状/体征延续时间，即发热和鼻塞、咽喉痛、咳嗽、肌肉酸痛、疲劳、头痛、恶寒和（或）出汗等症状从服药至症状得到减缓或康复所需的时间。对流感相干症状/体征减缓的程度，主要是发热、头痛、肌肉酸痛、疲劳等症状的改良程度。　　2.退热用于医治流感而至的高热等特殊表现的实验，在确保受试者安全的条件下，公道评估对高热等特殊表现的干预程度。　　3.抑制流感病毒主要是针对抑制流感病毒的实验，评估该实验药物对抗流感病毒的干预强度。　　（2）诊断标准　　1.流行性感冒诊断标准根据《流行性感冒诊断标准（WS285⑵008）》进行诊断。流感诊断标准参见附录。　　流感的确诊，主要是根据流行病学史、临床表现，和实验室病原学检查。　　关于流感病原学诊断的主要技术要求有：　　流感的病原学检测方法包括病毒分离、病毒核酸、抗原和抗体检测。病毒分离为病原学检测的“金标准”；病毒的抗原和核酸检测可以用于初期诊断；抗体检测可以作为回顾性辅助诊断。　　标本的收集种类、收集方式，标本的保存、运送，标本的检测时机和检测方法等均应符合公认的标准或管理部门提出的相应要求。血清学检测方法应使用标准化的方法，并提供进行检测的支持信息。　　应使用公认的能够提供确切病毒学证据的检测方法，建议采取流感病毒分离或病毒核酸检测。受试者入选时可采取快速病毒抗原检测方法进行筛查，但不能作为病毒学阳性和流感病毒分型的确切证据，仍需集中进行核酸检测或病毒分离确认。快速检测试剂应符合业内标准。　　原则上，所有标本检测应在同1实验室进行。须异地检测的，应在指定的实验室复核。进行检测和复核的实验室应具有业内认可的资质。　　2.中医证候诊断标准中药复方制剂，应符合“方证相应”的基本原则，选择公认的证候诊断标准。流感较为常见的中医证候，主要为风热犯卫证、风寒束表证、表寒里热证、湿热壅滞证等，但是，又常因流感病毒（毒株）不同类型、流行季节与地域等因素的不同，临床证候的类型存在1定的差异。研究者可根据当时流行的流感类型、临床表现、实验药物的功能主治、目标适应症的特点，以卫生管理部门发布的临床指南或专家共鸣等证候标准作为参考。　　中医证候诊断标准：　　风热犯卫证：病发早期，发热或未发热，咽红不适，轻咳少痰，微汗；舌质红，苔薄或薄腻，脉浮数。　　风寒束表证：病发早期，恶寒，发热或未发热，身痛头痛，鼻流清涕，无汗；舌质淡红，苔薄而润，脉浮紧。　　表寒里热证：恶寒，壮热，头痛，身体酸痛，咽痛，鼻塞，流涕，口渴，舌红，苔薄或黄，脉数。　　湿热壅滞证：身热口渴，肢体疲倦、酸楚，头痛，胸闷、腹胀，脘痞呕恶，便溏不爽，舌红苔黄腻，脉濡数或滑数。　　（3）受试者的选择　　因流感流行具有季节性与地域性特点，因此受试者的选择要斟酌不同的地域，注意具有代表性。　　1.纳入标准为流感的确诊病例，和选择与处方相应的中医证候的诊断标准。对年龄的选择，研究者可以根据研究需要决定入组受试者的年龄范围。如果要研究退热等特殊作用的，应根据受试者的具体情况，肯定适合受试者体温特点或病情条件作为研究对象。由于流感为自限性疾病，应规定纳入病例的病程。　　2.排除标准排除标准需根据药物的特点、目标适应症的情况，和伦理学等因素公道制定。需排除有并发症和有其他系统性疾病的受试者。妊娠或哺乳期妇女，过敏体质或有药物过敏（史）者，和1年内接种过流感疫苗者，也不宜参加研究。　　3.对比药选择由于流感疾病本身是自限性疾病，因此，对流感（非重症患者）的受试者，在符合医学伦理的基础上，建议临床实验采取安慰剂对比。　　如选用阳性药物对比的，该药物必须具有充分的有效性证据，在功能主治方面与实验药物具有可比性。　　（4）退出或中断标准　　受试者的退出：根据流感的临床特点，制定严格的中断标准和紧急情况处理措施。实验中出现受试者病情加重或并发症的，或出现严重不良事件者，该受试者1般应退出实验，并采取必要的医治措施。实验开始前，申办者应拟定病情恶化时，是不是决定受试者退出的具体标准，并会同研究者讨论核准。另外，根据知情同意书的规定，受试者有权中途退出实验，或受试者虽未明确提出退出实验，但不再接受用药及检测而失访，也属于“退出”（或称“脱落”），应尽量了解其退出的缘由，并加以记录。不管何种缘由，对研究者或受试者决定退出实验的病例，应保存其原始病历及病例记录表，并以其最后1次的检测结果转结为终究结果，对其疗效和不良反应进行全数据集分析。　　实验中断：以下情况应及时中断临床实验：临床实验中产生严重安全性问题，研究者认为受试者安全性可能遭到侵害危险；在实验中发现临床实验方案有重大失误，难以评价药物效应；临床方案设计较好，但在实行中产生了重要偏差，难以评价药物效应等。　　（5）疗程与观测时点设计　　根据临床实验目的、药物处方特点和主要疗效指标的变化特点，设定公道的疗程和观测时点。　　对定位于改良临床症状的实验，入组受试者病程应在48小时之内。以相干症状减缓程度为主要目的，疗程3—5天。以流感病程控制（如缩短病程）为主要目的，服药疗程可适当延长。受试者在实验期间完成日记卡登记。　　对定位于退热等作用的实验，入组受试者体温应在39℃以上，1般斟酌病程在24小时之内，疗程为1—3天，可视察即刻退热时间和体温复常时间。公道制定体温监测时点。　　对定位于病原学视察的实验，应根据当年流感的病原学与病发特点肯定疗程，1般为3—6天，随访3天。也能够根据实际情况公道肯定。　　受试者症状/体征、减缓程度等应有受试者日记卡记录。