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国际多中心临床试验火爆，审评痛点如何突破？

2017-01-13 10:43:17

医药网12月28日讯　随着新药开发趋于全球化，国际多中心临床实验（Multi-regional clinical trual，MRCT）已被广泛利用，并成为新药注册临床实验数据的主要来源，用于不同国家的新药申请。　　作为新药全球研发进程中临床实验的1种组织情势，MRCT在设计、实行、分析、管理等方面比1般的临床实验更加复杂。在MRCT中，药物医治效果在不同地区的差异，常常是解释MRCT结果最大的困难之1，也是药品审评决策的难点。随着监管部门面对的新药申请MRCT数据增多，设计、实行和评价MRCT仍具有高度挑战性。　　申报者如未尝试突破这些“痛点”，辅助审评部门，加速基于MRCT数据申报快速获批？在近日召开的北京医院临床实验研究中心成立大会暨“2016年药品临床研究和发展及风险管理高峰论坛”上，沈阳药科大学教授、礼来亚洲基金风险合伙人苏岭建议：第1，MRCT计划越早、越全面，MRCT的优势越有机会得到体现，但难度也较大。可以侧重在计划设计阶段事前肯定，并强调鼓励展开初期探索性研究，加强与相干地区药品监管部门的沟通与咨询。第2，MRCT临床研究者和相干地区的专家要参与实验计划和设计，使MRCT的设计符合相干地区的具体情况和医疗实践，满足监管部门的要求，保证GCP合规和临床实验的可靠性及数据质量。　　各国频出指点原则　　今年11月，在东京举行的ICH国际调和会发布的数据显示，在日本基于MRCT的新药上市申请批准逐年增加，2015年115个获批的新药中23个数据基于MRCT，占比为20%；2014年，MRCT占比较高，119个获批的新药中有32个，占比到达26.9%；但2008年，基于MRCT数据获批的新药还几近是0。　　中国科学院院士、北京医院院长曾益新指出，虽然MRCT1方面可以减少重复临床实验，推动全球同步开发，提高新药研发效力，使患者尽早取得新药医治；另外一方面，有机会研究药物作用在不同地区或人群中的异同，但从各国监管实行情况来看，现阶段我国展开MRCT指点原则其实不完善，而美欧日支持MRCT数据的力度比较大。　　对此，中国工程院院士、国家重大新药创制重大专项技术总师桑国卫指出：“最近几年来，虽然我国的新技术得到了快速发展，但我们参与MRCT的数量还相对有限，这和目前我们展开临床实验的能力水平密切相干。‘1035’期间，我们的大方向还是支持GCP中心建立，成立10～15个全国性的GCP指点示范中心。”　　美国接受国外临床实验数据的要求分为两种：第1种，用国外非IND临床实验数据支持美国IND或NDA。临床实验要符合GCP标准和要求，且FDA在认为需要时可以进行现场检查，以核实实验数据的可靠性。第2种，全部用国外临床实验数据支持NDA。数据适用于美国人群和美国的医疗实践，临床实验由有认可资质的研究者完成，且数据无需通过现场检查便可认为是可靠的，FDA也能够通过现场检查或其他方式确认其可靠性。　　目前，欧盟已发布了《关于欧盟地区外临床实验结果推论至欧盟人群的意见》，分析了11份在审批中将欧盟外临床实验结果外推到欧盟遇到困难的新药上市审评。他们在药品上市审评的关注点是，临床实验是不是符合伦理原则和GCP要求，数据质量是不是有保障，实验结果对欧盟人群是不是适用。　　日本强调必须严格符合伦理原则和GCP要求，PMDA能够对任1参加临床实验的机构进行现场检查。评估临床实验结果时，会对有效性和安全性的整体结构和日本亚组结果进行1致性评估，但日本要求MRCT需要在日本进行Ⅰ期临床实验。整体来看，日本鼓励药物研发机构参加全球初期探索性实验，包括剂量探索实验。　　有效规避实验误差　　桑国卫指出，从监管角度看，利用MRCT数据支持注册需要从3个方面进行审评：1是可接受性，实验设计方案不但要公道，数据质量也要较高，并符合伦理原则及GCP要求；2是适用性，得到结果的疗效和安全性可用于本地区的患者；3是1致性，药物效果各地区间的1致性。　　苏岭也认为，MRCT实验最理想的情形是所有地区及其监管部门就单1终点指标或指标群达成共鸣，这样便可对该临床实验的成功与否有明确无误的判断。对在不同地区可能有不同理解或丈量方法的终点指标要给予特别关注，如住院、量表。在没法达成共鸣时，不同地区可以评估不同的主要终点指标，同时在统计学分析时不必进行多样性调剂。　　那末，在确证性MRCT剂量的选择上应当怎样做？苏岭表示，所有参加确证性MRCT的地区原则上应使用相同的剂量。在Ⅰ～Ⅱ期临床研发中应进行相应的PK或PD研究，以判断有没有重要的地区差异。如果初期研究证明，在某1地区药物剂量或暴露或量效关系有明显的不同，在该剂量能产生类似的医治效果并有可接受的安全性的条件下，则可以斟酌在该地区使用不同的剂量进行实验。　　另外，在MRCT总病例数和各地区病例数分配上，北京医院临床实验研究中心主任李可欣指出，总病例数的计算应基于汇总所有地区的数据，就药物医治的额整体效果的统计学检验来肯定。目前，各地区病例数分配存在5种可能：1.各地区有足够病例数显示地区间医治结果有趋势1致性；2.各地区有足够病例数显示地区医治结果与整体结果呈1定比例，如某1地区的医治结果是整体结果的50%；3.各地区病例数按得病率高低比例分配；4.在1个或多个地区有足够病例数到达统计学显著性；5.在1个或多个地区有最小病例数要求。　　同时，为计划病例数和评估地区间1致性，在计划和设计MRCT时，如果能事前肯定某些地区在相干的内在和外在因素上是类似的，则可以将某些地区合并，成为合并地区，如东亚、欧洲、北美等。或将某些地区中的某个亚组合并，组成合并人群，如居住在亚洲和美洲的中国人、居住在北美和欧洲的白种人等，但这些合并必须事前肯定并写入临床实验方案。