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“抗癌神药”PD

2017-01-13 10:43:00

医药网1月4日讯　“如果上百家企业针对同1个靶点或是一样的产品做研究，是高水平的重复，企业要从本身优势动身，结合市场，冷静判断再做研究和研发。”　　近日，第1届“复旦-中植科学奖”将奖项颁给了美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo），表彰2人“在人类肿瘤免疫医治方面做出的杰出贡献”。　　虽然随后有媒体和学者质疑奖项遗漏了“在该领域作出一样杰出贡献的华人免疫学家、耶鲁大学肿瘤免疫中心主任摆设平”，暂不论此学术争议，不可否认的是，最近几年来以PD⑴抗体为代表的肿瘤免疫医治成为业内新宠，愈来愈多的国内外科学家及制药公司正在不断加码相干研究。　　根据全球最大的临床实验注册库美国ClinicalTrials.gov统计数据显示，登记在册的PD⑴/L1相干临床实验超过400个。　　目前PD⑴抗体取得FDA批准用于医治晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈癌和霍奇金淋巴瘤5大肿瘤的适应症。已上市的PD⑴抗体包括默沙东的Keytruda和BMS的Opdivo，罗氏的PD-L1抗体Tecentriq获批用于医治晚期的膀胱癌和非小细胞肺癌。　　鉴于PD⑴抗体等特异性免疫医治药物的出色疗效，市场亦给予了极高的预期，据EvaluatePharma预测，2020年全球免疫检查点抑制剂市场范围为350亿美元。　　而创新药物的开发1向高风险、高利益并存。2016年8月，百时美施贵宝（BMS）宣布其PD⑴抑制剂Opdivo（nivolumab）在针对晚期非小细胞肺癌的终期实验中数据折戟，被业内视为其竞争对手默沙东的机遇。　　 “在新药研发中，临床的设计方案很大程度上决定了药物的成败，这对国内火热的研发企业是1个鉴戒和警示。”中科院上海药物研究所研究员沈竞康在接受21世纪经济报导记者时表示：“1方面国内有数百家企业投入到PD⑴/L1研发中，紧跟国际研发、缩短与国际的差距是好事；另外一方面也要反思，如果上百家企业针对同1个靶点或是一样的产品做研究，是高水平的重复，企业要从本身优势动身，结合市场，冷静判断再做研究和研发。”　　 “神药”PD⑴/L1　　2016年美国临床肿瘤学会（ASCO）年度研究进展报告中将免疫医治评为2015年癌症研究领域的最大进展。　　目前，肿瘤免疫医治较成功的领域及研究的热门主要集中在“免疫检查点抑制剂”，不同于传统化疗和靶向医治，原理是通过克服患者体内的免疫抑制，重新激活患者本身的免疫细胞来杀伤肿瘤，是1种全新的抗肿瘤医治理念。　　人体免疫系统中主要的“抗癌战士”称为“T细胞”，其表面有不同功能的受体，类似“油门”与“刹车”，被称为“检查点阻断剂”的药物可以松开刹车踩油门，与肿瘤作战。PD⑴是其中的关键，作为1种细胞膜蛋白受体，正常情况下其功能是抑制T细胞的激活，这是免疫系统的1种正常的自稳机制。　　但许多肿瘤细胞利用这1点，让“刹车”1直工作，使T 细胞功能被抑制，PD⑴ 的抗体则可以阻断这1通路，使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。　　在FDA批准的用于医治黑色素瘤和肺癌的检查点阻断剂中，Yervoy（ipilumunab）阻断CTLA⑷的检查点，另外两个Opdivo和Keytruda的药物则阻断PD⑴的检测点，研究表明，许多肿瘤对检查点阻断剂有反应。　　上述两位获奖的科学家，詹姆斯·艾利森为美国德克萨斯大学安德森癌症中心教授，首次发现阻断CTLA⑷能够激活免疫系统的T细胞攻击癌细胞，同时研发出世界上第1种用于免疫-肿瘤疗法的CTLA⑷抗体，后联合BMS研发成为ipilimumab。　　James Allison在接受21世纪经济报导记者采访时表示，“现在所谓检查点的阻截技术，已成为癌症医治的1个比较新的领域，实际上有很多种不同的份子，都能够对癌症起到作用。目前许多医药公司都在临床进行了大量的病患医治和研究，比如BMS和默沙东都有自己的计划，不论是CTLA⑷还是PD⑴都是我们值得关注的点位。”　　PD⑴受体则是由另外一位获奖者本庶佑于1992年发现，而PD-L1配体则由中国科学家摆设平教授于1999年发现。　　本庶佑首次发现PD⑴是激活T淋巴细胞的引诱基因，其后续研究揭露了PD⑴是免疫反应的负调理因子。对PD⑴的发现和相干研究为后续进1步成功发展PD⑴抗体奠定了基础，其中包括纳武单抗（Nivolumab）和派姆单抗（Pembrolizumab）。　　此前牛津大学临床医学系肿瘤生物学教授、英国医学院院士卢欣曾对媒体评价摆设平的工作：“摆设平克隆了PD-L1，可以和PD⑴结合，他第1个证明PD-L1和PD⑴结合以后有免疫抑制的作用。他也是第1个证明可用抗体抑制PD-L1，抑制肿瘤生长的科学家。”　　本庶佑在获奖发言时对PD⑴疗效给出了高度的肯定，“我们现在几近已站在了打开医治肿瘤的通道大门之前，很快就能够发现能够医治肿瘤的、类似盘尼西林类的药物。PD⑴的发现相当于在沾染性疾病或细菌性疾病里面发现了青霉素1样重要。或许在接下来的210年时间里面，癌症将不再会成为人类的1个主要死因。”　　国内企业加码　　EvaluatePharma近日发布《EP Vantage 2017 Preview》报告，对2017年全球销售额TOP10药品、2017年可能获批上市的前10大重磅药物进行了预测。　　在2017年销售收入10大制药公司中，辉瑞通过大手笔收购，2017年仍将领跑。罗氏的增长将主要归功于PD-L1药物Tecentriq，默沙东Keytruda将是2017年增长最快速的药品。　　以目前的市场表现和可预感到广阔前景，目前制药企业和资本对PD⑴/L1等抑制剂的追捧延续升温。以目前获批在美国上市的药物为例，Opdivo（PD⑴抗体）单价为28.78美元/毫克，Yervoy单价157.46美元/毫克，患者平均每一年的医治费用在15万～25万美元之间。Keytruda（PD⑴抗体）用于非小细胞肺癌、黑色素瘤等，每一年费用约15万美元。罗氏的Tecentriq（PD-L1抗体），用于医治膀胱癌，每一年费用约15万美元。　　从已上市的药品销售事迹来看，Ipilimumab上市4年间获得13.08亿美元/年的销售额，复合增速38%；EvaluatePharma预测2014年9月上市的Pembrolizumab销售额未来有望到达40.6亿美元。　　国外药企有百时美施贵宝、默沙东、辉瑞、阿斯利康、GSK等制药巨头纷纭入场，多款针对不同免疫检查点的药物正在临床实验中。国内几大制药公司如恒瑞医药、君实生物、百济神州等，分别取得了重组人源化抗PD⑴单克隆抗体注射液、BGB-A317注射液和注射用SHR⑴210的临床批件，和1些新兴的生物制药企业如信达生物，均在布局和展开相干的临床实验。　　根据CFDA数据显示，目前国内暂无抗PD⑴单克隆抗体获批生产。BMS提交了8项Nivolumab注射液的进口临床申请，部份已获临床批件。默沙东提交了9项Pembrolizumab注射液的进口临床申请，均已“制证终了，已发批件”。　　2016年11月底，康宁杰瑞和思路迪宣布KN035重组人源化PD-L1 单域抗体Fc融会蛋白注射液通过美国FDA审评，获准展开临床研究，据悉这是首个由中国企业自主研发、在美进入临床的抗体类创新药。　　面对如此火热的市场，沈竞康认为企业有没有核心竞争力要明确几个要素：“最重要的要确认时间，自己是否是在第1梯队；2是要有自己产品独特性，在跟踪性研发中也要有创新；3是质量；4是企业定位和本身的产品线组合。”　　而鉴于免疫检查点抑制剂的作用机理、应对方式，会致使1些独特的、与免疫相干的不良反应及毒副作用。“在紧跟国际研发的同时要注意临床需求和病人的差异性，要提高患者的认知度，对患者进行分群，不同的患者使用不同的医治方式和药物。神药其实不是包治百病，要推动精准医疗和个性化医治，减少盲目浪费。”