什么是NTRK基因融合癌症?治疗十几种癌症的药在美国要上市了

美国食品和药物管理局(FDA)2018年11月26日加速批准通过了一种针对罕见基因NTRK(神经营养受体酪氨酸激酶)融合的实体肿瘤的泛癌种靶向药，这种药被称为“神药”，可用于治疗携带 NTRK 融合基因的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。

这是个好消息，不过也是个很容易让大众误导的消息，这个药确实可以用于多种器官实体肿瘤的晚期，但是FDA适应症里面最重要的一点是携带NTRK融合基因的肿瘤患者，NTRK融合基因是一种癌基因，它在肿瘤里面的发生率极低，脑瘤相对高一些，也都低于1.4%，而且人种差异性很大，肺癌为例，亚洲人的携带NTRK融合基因的比例远远低于高加索人种。所以，这是个好事，但远远不是大家想象那么好的事。

根据今年2月《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表三项安全性和有效性临床研究结果，对于年龄为4个月至76岁的患者，针对17种不同癌症治疗总体有效率为75%。

今年3月，在《柳叶刀肿瘤》一份针对儿童NTRK肿瘤融合的I期治疗研究中，这种药物的客观反应率高达93%。2017年ASCO年会公布的一项临床数据中，55位NTRK融合的癌症患者，包括肺癌、肠癌、黑色素瘤、肉瘤、胃肠间质瘤和甲状腺癌等17种肿瘤，这些患者都是通过检测确定属于NTRK1、NTRK2或者NTRK3融合。经治疗后，55位患者中有42位患者肿瘤明显缩小，有效率76%，包括包括12%的患者肿瘤完全消失。

什么是NTRK基因融合癌症?这款新药是特异性针对NTRK基因融合的靶向药。NTRK基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别负责编码原肌凝蛋白受体激酶(TRK)家族蛋白TRKA TRKB和TRKC的合成。NTRK基因融合是由于染色体变异，导致NTRK基因家族成员(NTRK1、NTRK2、NTRK3)与另一个不相关的基因融合在一起。TRK融合蛋白将处于持续活跃状态，引发下游信号通路永久性级联反应，驱动肿瘤发生。

NTRK基因融合可发生在身体任何部位，在多种成人和儿童的实体瘤中均有发现。特别的地方在于，NTRK融合在常见癌症类型如结肠癌，胆管癌，胃肠道间质瘤，肺癌，黑色素瘤，胰腺癌，肉瘤等癌种的突变率很低;在部分罕见癌症类型如先天性肾瘤、婴儿肉瘤、唾液腺癌和分泌型乳腺癌等癌种中有极高的突变率。

有多少人可能得到治疗?据统计，在美国，每年大约2000到3000人罹患与NTRK有关的癌症。这种突变在大多数实体肿瘤类型中发生的几率不到1%，但在成人涎腺癌和婴儿纤维肉瘤等恶性肿瘤中很常见。

2017年5月，《自然药物》(Nat Med)杂志发表的一份研究介绍，他们对1万多名晚期癌症患者，接近300多种肿瘤进行基因二代测序，同时收集这些患者的临床注释、病理等方面的信息。其中NTRK1融合10例，非小细胞肺癌占0.13%(2/1563)，且均为肺腺癌;结直肠癌占0.31%(3/978);胆囊癌占0.41%(1/242);黑色素瘤占0.57%(2/350);软组织肿瘤占0.23%(1/438)，原发灶未明肿瘤1例。

未见NTRK2融合

NTRK3融合13例，结直肠癌占0.10%(1/978);涎腺胰腺癌占0.41%(2/490);甲状腺癌占1.77%(4/226);涎腺肿瘤占4.81%(5/104);胶质瘤占0.19%(1/512)。

2017年11月份ESMO亚洲会议上报道了日本人群非小细胞肺癌NTRK融合情况，在2668例患者中仅发现1例ETV6-NTRK3(0.04%)，未发现NTRK1和NTRK2。

在一些罕见的肿瘤亚型中，这种情况似乎发生率要高得多。例如，在罕见的MASC(低度恶性涎腺肿瘤)中，NTRK基因融合可能发生在高达75%的患者身上，并且发生在BRAF阴性甲状腺状癌的年轻患者中，大约有25 %。C-kit和PDGFR双重阴性的胃肠道间质肿瘤(GIST)患者中也可能出现这种情况。

由于NTRK基因融合可发生在任何年龄的任何肿瘤，因此无论患者年龄及肿瘤类型，可考虑进行NTRK融合基因检测，评估是否适合治疗。在精准治疗的时代，随着二代测序技术的不断更新以及在临床实践中的优化，越来越多的少见突变被发现，如NTRK融合，异病同治得到很好的运用，使更多的患者得到合适的个体化治疗。

作为一种与肿瘤类型无关的“广谱”抗癌药，为肿瘤的靶向治疗开拓了道路。NTRK融合的患者有了疗效良好的药物。我们希望有更多的针对其它的基因突变或者融合的药物，惠及更多的肿瘤患者。

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